IF：12.5《Sci. Adv》清華大學張明君、徐靜：腸驅動仿生微針機器人用于生物類藥物無痛口服遞送
專欄：學術前沿
發(fā)布日期：2025-10-10
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近年來，生物大分子藥物：肽、蛋白、核酸、抗體已成為治療重大疾病的核心手段，卻極易在胃腸道被酶解，又難以跨越黏液與上皮屏障，口服生物利用度僅約1%，只能依賴頻繁注射，帶來疼痛、感染及依從性差等長期困擾。胃腸壁微針給藥裝置是近幾年來提出的一種極具潛力的口服藥物遞送裝置。通過驅動載藥微針刺入胃腸壁，藥物能夠有效地突破黏液層和上皮細胞，直接遞送到胃腸壁組織中并通過毛細血管吸收，因此能夠有效遞送藥物并具有通用性。但是，現有研究主要依賴彈簧、氣球或外部磁場作為微針驅動單元，在給藥成功率、材料安全性和病人依從性上等方面仍面臨眾多挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)一種新型口服給藥裝置具有重要意義。
針對上述問題，清華大學醫(yī)學院張明君教授和機械系徐靜副教授團隊受到刺豚“吸水膨脹、豎刺御敵”啟發(fā)，設計了一種僅由腸道蠕動驅動的“刺豚仿生微針機器人”。該裝置以可食用腸溶膠囊包裹，進入小腸后迅速吸液膨脹成帶倒鉤微針的“刺球”；在腸道節(jié)律性收縮-舒張作用下，倒鉤微針自動刺入并錨定于腸壁，隨后與主體分離，持續(xù)釋藥后隨蠕動碎解排出。機器人無需彈簧、氣球或外磁場，完全利用體內天然蠕動能量與超吸水水凝膠的膨脹力。小型豬實驗顯示，胰島素模型藥在60分鐘內即產生顯著降糖效果，4小時口服生物利用度達23.6%，遠高于現有口服生物制劑的~1%，為生物大分子藥物口服遞送提供了通用、安全且高依從性的新平臺。該文章于2024年1月5日以《Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots》為題發(fā)表于《Science Advances》（DIO：10.1126/sciadv.adj7067）。
圖1 受刺豚啟發(fā)的腸蠕動驅動微針機器人用于口服遞送生物制劑。（A、B）刺豚充氣前（A）與充氣后（B）的照片。（C）可拉伸膜與帶倒鉤微針的熒光圖像；比例尺1 mm。（D）拉伸后的微針貼片照片；比例尺5 mm。（E）超吸水水凝膠膨脹前（上）與膨脹后（下）照片；比例尺15 mm。（F）仿生微針機器人示意圖，內含載藥微針、可拉伸膜和超吸水水凝膠，分別模擬刺豚的硬刺、皮膚及腹腔水分。（G）微針機器人膨脹前與膨脹后照片；比例尺10 mm。（H）離體小型豬腸道內膨脹后的微針機器人照片；比例尺10 mm。（I）微針機器人在消化道內的遞送路徑示意：機器人吸水膨脹后借助腸蠕動刺入黏膜并滯留釋藥，經持續(xù)蠕動疲勞解體，最終隨糞便排出
（1）微針機器人的構建與特性描述
微針機器人需可膨脹以產生足夠蠕動壓并伸出微針；其制備流程見圖2A。微針由PEGDA+PEG經模板光交聯制成（圖2AI）。PEG作稀釋劑提高網絡孔隙率與釋藥率；Cryo-SEM證實PEG摻雜網絡孔徑更大（圖2C）。含33 wt% PEG-4000的配方3 h內釋藥50%（圖2D）。壓縮測試結果顯示，單根微針屈曲前承載大于30 mN，穿透離體豬腸需2.5 mN（圖2E）；組織學顯示微針穿透腸黏膜（圖2F）。微針與PVA/PAAm柔性膜通過紫外共交聯連接（圖2AII–B）。界面粘附力隨PEG含量/分子量增大而提高，PEG-4000體系下單根微針可承受3.3 mN剝離力（圖2G–H）。膜經凍融后斷裂強度達1.3 MPa，且楊氏模量可調控（圖2I）。微針進一步與含胰島素PEGDA/PEG溶液二次交聯形成倒刺結構（圖2AIV–V），胰島素包封率近100%，每機器人載藥1.0 mg。超吸水SCMC微粒被封裝于兩半囊袋內（圖2AVI）。0.2%檸檬酸交聯SCMC膨脹比達20倍，10 min內達平衡（圖2J）；低膨脹比時產生數百kPa膨脹壓，足以驅動機器人擴張（圖2K）。
圖2 微針機器人表征。（a）膨脹型微針機器人制備流程示意圖；（b）微針與膜經共價鍵及物理纏結實現剛柔耦合的示意圖：PAAm與PVA形成雙網絡，PEG摻雜降低微針網絡交聯度并在表面保留更多PEGDA雙鍵以增強界面黏附；（c）PEG摻雜（右）與未摻雜（左）PEGDA網絡的Cryo-SEM圖像，比例尺2.5 μm；（d）37 °C模擬腸液中羅丹明-mPEG-5000累積釋放曲線；（e）微針壓縮（黑）與穿透離體小型豬腸（紅）的力-位移曲線，紫色帶為蠕動壓范圍；（f）微針穿透離體小腸組織組織學圖像，比例尺0.5 mm，紅色虛線標示穿透位點；（g）不同PEG分子量及摻雜量微針-膜90°剝離力-位移曲線；（h）每根微針界面黏附力統(tǒng)計；（i）不同PVA/AAm比例膜拉伸應力-應變曲線，；（j）不同交聯密度水凝膠顆粒膨脹比-時間曲線；（k）不同交聯密度水凝膠顆粒膨脹壓-膨脹比曲線
（2）利用蠕動收縮的可膨脹微針機器人促進黏膜穿透
利用巴馬小型豬模型，將直徑10、12、14 mm的壓力傳感器經胃鏡送入小腸實時測壓（圖3A）。5 min記錄顯示蠕動主頻約10 cpm，傳感器越大平均壓越高（圖3C、3D）。按圖3B算法，直徑14 mm機器人單根微針受腸壁收縮力可達10.5±1.3 mN，為所需穿透力的4倍（圖3D）。理論結合圖2I膜應力-應變曲線預測，機器人膨脹比由水凝膠填充比η和膜模量E決定（圖3E）；實驗測得干態(tài)8 mm膠囊可裝載，濕態(tài)直徑隨η增大由10 mm增至14 mm（圖3F）。胃鏡視頻顯示收縮期機器人被腸壁緊密擠壓，舒張期遠小于腸腔直徑（圖3G、3H），解剖切片證實蠕動驅動微針穿透（圖3I）。壓縮試驗顯示所有機器人在30 kPa圓壓下不破裂，25%循環(huán)應變1000次應力穩(wěn)于6 kPa（圖3J、3K）。最終選用膜模量64 kPa、水凝膠填充25%的機器人繼續(xù)研究。
圖3 腸蠕動驅動微針穿透表征。（a）經胃鏡附壓力傳感器在巴馬豬小腸內實時測壓示意圖；（b）蠕動壓作用于微針的力學模型示意圖；（c）直徑10、12、14 mm傳感器記錄的5 min典型蠕動壓曲線；（d）對應直徑機器人單根微針所受蠕動力計算值；（e）不同參數機器人實驗與理論膨脹體積對比；（f）各水凝膠填充比與膜模量組合機器人干濕態(tài)尺寸變化；（g、h）胃鏡下膨脹平衡機器人舒張（g）與收縮（h）狀態(tài)，比例尺5 mm；（i）體內穿透組織切片，比例尺0.5 mm，紅線示微針穿刺位點；（j）不同參數平衡態(tài)機器人壓縮曲線；（k）平衡態(tài)機器人在蠕動壓下1000次循環(huán)壓縮試驗
（3）采用蠕動松弛和倒鉤結構的可膨脹微針機器人以促進黏膜滯留
腸蠕動呈現典型的收縮-舒張交替節(jié)律，舒張期平均占整個周期的67.7%，這一比例在三頭巴馬小型豬體內連續(xù)記錄的60 s壓力曲線中獲得驗證（圖4B）。為應對舒張期可能導致的載藥微針脫落，設計并制備了受松針啟發(fā)的多層倒刺微針：通過多軸光固化工藝在微針側壁逐層構建倒刺，倒刺層數nbarb及相鄰層邊長比Lbarb均可調控（圖4D，圖4E，圖2A）。離體豬小腸測試表明，倒刺微針的單根拔出力最高可達6.2 mN，且該力值隨nbarb和Lbarb的增加而單調上升（圖4F，圖4G）。在模擬20次腸蠕動推-拉循環(huán)后，93.5 ± 2.8%的倒刺微針因層間連接力低于拔出力而斷裂并滯留于組織內，而無倒刺對照組僅11.9 ± 0.7%滯留（圖4H，圖4I）。熒光標記實驗進一步顯示，倒刺組在1 h循環(huán)后向組織釋放51.5 ± 5.3%的藥物，顯著高于無倒刺組的11.9 ± 0.7%，證實倒刺結構可通過機械互鎖實現微針滯留并延長釋藥（圖4I）。
圖4 蠕動收縮-舒張驅動倒刺微針滯留。（a）腸壁收縮期TC與舒張期TR內微針機器人作用示意圖；（b）三頭豬小腸蠕動收縮-舒張交替分析；（c）收縮與舒張期時長統(tǒng)計；（d）倒刺微針在收縮-舒張中滯留示意圖（左），不同層數nbarb及邊長比Lbarb設計示意（中），倒刺微針SEM圖（右），標尺400 μm；（e）倒刺微針貼片照片，上標尺2 mm，下標尺1 mm；（f）無倒刺與倒刺微針穿透-回拉力-位移曲線，Fout為回拉力；（g）倒刺微針回拉力隨邊長比（左）及層數（右）變化；（h）瓊脂糖凝膠中倒刺滯留熒光-明場疊加圖，標尺200 μm；（i）無倒刺與倒刺微針穿透-回拉后滯留率及釋藥效率對比
（4）體內給藥療效和安全性
口服微針機器人（裝載X光對比劑）在小豬體內的轉運與排泄路徑如圖5A所示：30 mm長組因幽門狹窄和胃排空慢，第5天才首次見于腸道，其中4枚在胃內被碾碎；15 mm長組提前1天（第4天）通過幽門，4/5完整進入小腸。進入腸道后機器人吸水膨脹并與腸壁作用，隨后被蠕動壓碎，短、長組分別于第6、7天經糞便完全排出。圖5A(a–d)對應食管-胃滯留、小腸膨脹、被壓碎、最終排泄各階段。經胃鏡將裝載人重組胰島素的微針機器人直接送入十二指腸，0.8 mg劑量組180 min內血糖下降23.6 ± 10.7%，與皮下注射0.2 mg（30.7 ± 10.4%）相當；腸腔灌胃1.0 mg無降糖作用。藥動學顯示微針組相對生物利用度23.6%（n=5），為腸腔灌胃組（0.6%）的37.7倍，亦顯著高于無倒刺微針組（4.1%）（圖5B–E）。整個實驗及隨后一周未出現腸梗阻、出血或穿孔，黏膜損傷迅速愈合。
圖5. 小型豬體內遞送與藥效表征。（A）X光序列圖像展示口服路徑與排泄全過程：膠囊包覆微針機器人在食管及胃內保持完整（a），穿過幽門進入腸腔（b），接觸腸液后膨脹并與腸壁作用（c），最終在持續(xù)蠕動下碎裂并隨糞便排出（d）。（B、D）經內鏡十二指腸給藥1.0 mg胰島素溶液、皮下注射0.2 mg、0.8 mg倒刺微針機器人及0.8 mg無倒刺微針機器人后，血糖曲線（B）與血漿人胰島素濃度（D）。（C）3 h血糖變化比較。（E）4 h內相對生物利用度（AUC/劑量）比較
本研究開發(fā)出一種受刺豚膨體與扎刺防御行為啟發(fā)的“腸道蠕動驅動微針機器人”，可在小腸內自主膨脹成帶刺囊體，利用腸道節(jié)律性收縮將載藥微針刺入腸壁。通過優(yōu)化膨脹體積，機器人既能在0.18–0.5 N/cm 的蠕動壓下可靠穿刺，又避免梗阻；倒刺微針確保與機體分離后仍滯留組織，實現持續(xù)釋藥。小型豬實驗顯示，單枚機器人負載0.8 mg胰島素即可達到23.6%的口服相對生物利用度，顯著高于現有口服胰島素報道的~10%，且可安全擴容至2.0 mg以滿足70 kg成人臨床劑量。所用材料可完全生物降解，無需外源能量或金屬部件，順應人體自然蠕動，適用于絕大多數腸道動力正常人群，并可通過尺寸調節(jié)兼顧低動力個體。后續(xù)通過縮小初始體積、提高膨脹速率可進一步縮短胃排空時間，亦可拓展為多藥聯用及刺激響應型遞送平臺，為生物大分子口服替代注射提供可行方案。
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