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針對上述問題，四川大學(xué)趙偉鋒團隊研究設(shè)計了一種體溫誘導(dǎo)收縮的水凝膠創(chuàng)面敷料，用于重塑傷口應(yīng)力微環(huán)境，減少瘢痕。該敷料由改性天然溫度敏感聚合物與聚丙烯酸網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)而成，在大鼠模型中顯著降低瘢痕面積。實驗表明，敷料能抑制成纖維細(xì)胞激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，下調(diào)TGF-β1和I型膠原表達(dá)，抑制FAK/p-FAK信號通路。通過體內(nèi)實驗評估傷口閉合、疤痕面積等，證實其促進無瘢痕愈合的潛力，免疫組化染色也驗證了相關(guān)機制。該文章以《A skin stress shielding platform based on body temperature-induced shrinking of hydrogel for promoting scar-less wound healing》為題發(fā)表于《Advanced Science》期刊（DOI: 10.1002/advs.202306018）。

（1）皮膚應(yīng)力屏蔽水凝膠傷口敷料的表征

圖1a展示了M-HPMC和PAA/M-HPMC水凝膠的合成過程。圖1b以示意圖形式說明了該水凝膠通過主動收縮重塑傷口機械環(huán)境，減少皮膚瘢痕形成。圖1c展示了PAA/M-HPMC、M-HPMC和PAA水凝膠的FTIR分析結(jié)果，證實了成功合成具有特定功能基團的水凝膠。圖1d給出了PAA/M-HPMC水凝膠的XPS，揭示了其成分信息，包括C 1s, O 1s, N 1s及Ag 3d的存在。圖1e展示了PAA/M-HPMC水凝膠的SEM圖像，顯示出其互連多孔結(jié)構(gòu)，且與M-HPMC和PAA相比，其孔徑顯著不同。圖1f量化了在37℃下孵育5小時后，PAA/M-HPMC、M-HPMC和PAA水凝膠的面積變化，顯示PAA/M-HPMC水凝膠的收縮率為31.2%，且保持良好組織粘附性能。圖1g比較了PAA和PAA/M-HPMC水凝膠在腫脹前后對豬皮的剪切強度，表明PAA/M-HPMC水凝膠的剪切強度為8.3 kPa，優(yōu)于PAA水凝膠，且吸收傷口滲出液后剪切強度未顯著下降。圖1h展示了PAA/M-HPMC水凝膠的循環(huán)粘附測試結(jié)果，在5個循環(huán)后仍能維持約7.5 kPa的剪切強度，顯示出優(yōu)異的重復(fù)性和耐用性。

圖1. 皮膚應(yīng)力屏蔽平臺水凝膠傷口敷料的合成及應(yīng)用示意圖。（a）M-HPMC和PAA/M-HPMC水凝膠的合成；（b）示意圖表明，應(yīng)力屏蔽水凝膠通過主動傷口收縮重塑傷口機械環(huán)境，減少皮膚瘢痕；（c）PAA/M-HPMC、M-HPMC和PAA水凝膠的FTIR光譜分析；（d）PAA/M-HPMC水凝膠的XPS譜；（e）PAA/M-HPMC水凝膠的掃描電鏡照片；（f）PAA/M-HPMC、M-HPMC和PAA水凝膠在37℃下孵育5小時后的面積變化；（g）比較PAA和PAA/M-HPMC在溶脹前后對豬皮的剪切強度進行搭接剪切試驗（M-HPMC水凝膠因缺乏強度和韌性而未進行剪切強度試驗）；（h）PAA/M-HPMC水凝膠的循環(huán)粘附試驗

（2）水凝膠的溫度響應(yīng)行為

圖2a顯示PAA/M-HPMC水凝膠動態(tài)模量隨溫度變化，G'隨溫度升高增加，G''相對穩(wěn)定，tan δ分析確定相轉(zhuǎn)變溫度約45℃。圖2b動態(tài)力學(xué)分析結(jié)果表明G'和G''在約42℃發(fā)生相變，與圖2a結(jié)果一致，證實水凝膠對溫度的響應(yīng)性。圖2c顯示初始應(yīng)變?yōu)?%時，靜態(tài)力隨溫度上升在37℃時達(dá)0.016N。圖2d顯示初始靜態(tài)力為0.03N時，應(yīng)變隨溫度升高從1.5%轉(zhuǎn)變?yōu)?1.26%，表明水凝膠在37℃時收縮，且收縮過程中力隨應(yīng)變增加而增大。

圖2 PAA/M-HPMC水凝膠的表征。（a）旋轉(zhuǎn)流變儀測試動態(tài)模量的溫度依賴性；（b）動態(tài)力學(xué)分析動態(tài)模量的溫度依賴性；（c）1%初始應(yīng)變下的靜力-溫度變化曲線；（d）初始靜力為0.03N時的應(yīng)變-溫度變化曲線

（3）大鼠模型中的體內(nèi)傷口愈合功效

圖3a展示了使用PAA/M-HPMC水凝膠敷料處理大鼠傷口的實驗設(shè)計示意圖。圖3b提供了第3、7和14天大鼠傷口閉合情況的代表性照片，顯示治療組傷口愈合速度明顯加快。圖3c通過H&E染色、Masson三色染色以及IL-6和VEGF免疫組織化學(xué)分析，驗證了PAA/M-HPMC敷料處理組在減少炎癥反應(yīng)和促進血管生成方面的優(yōu)勢。圖3d展示了傷口面積的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，表明PAA/M-HPMC敷料顯著加速了傷口閉合。圖3e和3f分別對IL-6和VEGF水平進行了半定量統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示PAA/M-HPMC敷料處理組的IL-6表達(dá)顯著降低，VEGF表達(dá)增加，與抗炎和促血管生成作用一致。

圖3.大鼠全層皮膚傷口模型中傷口愈合的評價。（a）體內(nèi)實驗設(shè)計的示意圖；（b）第3、7和14天大鼠傷口閉合的代表性照片（n=3）；（c）通過H&E染色、Masson染色、IL-6和VEGF（n=3）對皮膚組織進行的組織形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)分析的代表性照片；（d）愈合過程中傷口統(tǒng)計面積（n=3）；（e）IL-6水平的半定量統(tǒng)計（n=3）；（f）VEGF水平的半定量統(tǒng)計（n=3）。取各組大鼠3個切片，從每個切片中選擇三個相同大小的區(qū)域用于蛋白質(zhì)IL-6和VEGF表達(dá)的統(tǒng)計學(xué)評價，所有數(shù)據(jù)均以平均值±S.D.表示

（4）皮膚應(yīng)力屏蔽敷料治療皮膚瘢痕的效果

圖4a展示了使用PAA/M-HPMC敷料處理SD大鼠全層皮膚創(chuàng)傷模型的實驗設(shè)計示意圖。圖4b提供了第42天對照組和實驗組的傷口圖像，顯示PAA/M-HPMC敷料處理組傷口愈合情況優(yōu)于對照組。圖4c通過Photoshop顏色拾取工具和LAB顏色模型測量疤痕面積，實驗組疤痕面積顯著減少，L值表示白色，A值表示紅色，數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（對照組n=6，實驗組n=6）。圖4d展示了不同治療組皮膚標(biāo)本拉伸應(yīng)力測試結(jié)果，PAA/M-HPMC敷料處理組表皮-真皮厚度更均勻，膠原蛋白沉積減少（正常皮膚3例，對照組3例，實驗組3例）。圖4e通過組織透明化技術(shù)和三維熒光染色展示YAP蛋白在疤痕組織中的分布，PAA/M-HPMC敷料處理后YAP表達(dá)降低，與抑制纖維化和促進無瘢痕愈合相關(guān)。

圖4. SD大鼠全層皮膚創(chuàng)傷模型瘢痕形成的評價。（a）體內(nèi)實驗設(shè)計的示意圖；（b）對照組和實驗組在第42天的傷口圖像（成像前去除水凝膠傷口敷料，n=6）；（c）不同治療組的瘢痕面積（n=6）；（d）通過Photoshop顏色拾取工具和LAB顏色模型對疤痕進行顏色測量，L值表示白色，A值表示紅色，（c）和（d）中的值代表平均值±S.D.（對照組n=6，實驗組n=6）；（e）皮膚標(biāo)本的拉伸應(yīng)力（正常皮膚3例，對照組3例，實驗組3例）

（5）通過機械重塑抑制皮膚瘢痕的敷料

圖5展示了疤痕組織和正常皮膚的H&E、Masson三色及天狼星紅染色圖像（n=3），用于評估膠原蛋白沉積情況。圖5b顯示實驗組膠原蛋白I型與III型比例顯著降低，有助于減少瘢痕形成。圖5c量化了I型與III型膠原蛋白比例，通過選取各組大鼠樣本的三個切片，從每個切片中選擇三個相同大小區(qū)域進行統(tǒng)計學(xué)評價，數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

圖6分析了免疫組化染色結(jié)果及機械信號通路。圖6a展示了FAK、p-FAK、TGF-β1和β-SMA免疫組化染色圖像，揭示PAA/M-HPMC敷料處理后關(guān)鍵蛋白表達(dá)變化。圖6b至6e分別對這些蛋白水平進行半定量統(tǒng)計，顯示實驗組中蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。圖6f展示了應(yīng)力屏蔽水凝膠敷料干預(yù)傷口愈合過程以減少皮膚疤痕的圖示，說明其通過調(diào)節(jié)機械信號傳導(dǎo)路徑減輕瘢痕形成。

圖5.組織學(xué)分析。（a）瘢痕組織和正常皮膚的H&E、Masson和天狼星紅染色圖像（n=3）；（b）膠原蛋白的半定量統(tǒng)計（n=3）；（c）I型膠原蛋白（紅色）與III型膠原蛋白（綠色）的比例。取各組大鼠3個切片，從每個切片中選擇三個相同大小的區(qū)域用于I型膠原與III型膠原比率的統(tǒng)計學(xué)評價，所有數(shù)據(jù)以平均值±S.D.表示

圖6.免疫組化染色分析和機械信號通路的圖示。（a）FAK、p-FAK、TGF-β1和β-SMA免疫組化染色的代表性圖像；（b-e）FAK、p-FAK、TGF-β1和β-SMA蛋白水平的半定量統(tǒng)計學(xué)分析。取各組大鼠3個切片，從每個切片中選擇三個大小相同的區(qū)域用于統(tǒng)計學(xué)評估FAK、p-FAK、TGF-β1和β-SMA蛋白的表達(dá)，所有數(shù)據(jù)以平均值±S.D.表示；（f）應(yīng)力屏蔽水凝膠傷口敷料干預(yù)傷口愈合過程以減少皮膚疤痕的圖示