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針對上述問題，南方科技大學劉吉團隊成功開發(fā)出一種水凝膠生物電子器件，其具備優(yōu)異的機械柔順性和與三維外周神經的阻抗匹配能力，可實現低電壓迷走神經刺激。該器件通過3D打印技術精確調控尺寸參數，能在脫水狀態(tài)下保持二維平面形態(tài)，遇水后自發(fā)卷曲包裹神經，形成無縫接口。在水合過程中，通過干態(tài)交聯機制實現快速、強韌的生物粘附，形成穩(wěn)健的神經-電極界面，顯著降低阻抗不匹配，使刺激閾值電壓低至10 mV，比傳統(tǒng)金屬電極低一個數量級。研究還在大鼠模型中驗證了該器件通過低電壓迷走神經刺激成功促進中風康復。該文章于2025年8月29日以《Mechanically Compliant and Impedance Matching Hydrogel Bioelectronics for Low-Voltage Peripheral Neuromodulation》為題發(fā)表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202511014）。

圖1 3D打印水凝膠生物電子器件用于迷走神經電刺激介導的腦卒中康復。（a）器件植入與刺激示意圖；（b）傳統(tǒng)剛性金屬電極因機械-阻抗失配致效率低，縫合固定易引發(fā)炎癥及瘢痕；（c）水凝膠電極兼具柔性與阻抗匹配，生物粘附可隨神經動態(tài)變形保持共形接觸；（d）非對稱結構水化后依膨脹差異自卷曲；（e）水化過程中器件在神經表面自卷曲形成包覆；（f）導電水凝膠與神經組織間電界面示意圖

（1）水凝膠生物電子學的制備和水凝膠生物電子學的定制自卷曲特性

本研究采用擠出式直寫3D打印技術制備水凝膠生物電子器件（圖2a,b）。以甲基丙烯酰化透明質酸和聚乙二醇二丙烯酸酯為聚合物基體，添加6 wt% PEDOT:PSS構建導電層，并引入15 wt% PANH共聚物賦予生物粘附功能。通過多材料打印實現了全水凝膠結構器件的集成制造，脫水后器件可在-20℃長期保存。水化后的器件模量為80 kPa，拉伸率達120%，具備與神經組織匹配的力學性能。通過調控雙層水凝膠的化學組成與交聯密度，建立了厚度方向的連續(xù)力學梯度（圖2c）。利用有限元分析模擬了水化過程中的自卷曲、彎扭耦合等變形模式，并通過調控器件的長寬比（W0/L0）與厚度（h）及雙層厚度比（h1/h2）實現了變形模式的精確控制（圖2d,e）。針對坐骨神經（曲率≈2 mm?1）定制了參數組合（h=80 μm, h1/h2=1:1, W0/L0=1/3），實驗顯示器件可在60秒內完成自卷曲，與模擬結果高度一致（圖2g）。器件通過干交聯機制與組織形成牢固界面，剪切強度達120 kPa，界面韌性為200 Jm?2。力學模型分析表明，水凝膠生物電子器件對神經組織產生的徑向柯西應力比金電極低四個數量級（圖2j），有限元分析進一步證實其施加于神經的壓力比金電極低兩個數量級。在大鼠坐骨神經的4周植入實驗中，水凝膠器件引發(fā)的炎癥反應較PET-金電極降低約20倍。

圖2 水凝膠生物電子器件的力學順應性表征。（a）多材料3D打印技術制備水凝膠生物電子器件的示意圖；（b）九通道水凝膠器件的形態(tài)及其在溶脹狀態(tài)下達1.2倍拉伸率的力學性能；（c）通過調控厚度h、長寬比W₀/L₀及厚度比h₁/h₂實現自卷曲、彎扭耦合與面內變形的模式調控；（d,e）基于W₀/L₀與h、W₀/L₀與h₁/h₂的變形模式相圖；（f）自卷曲器件曲率與W₀/L₀和h₁/h₂的依賴關系，黃色與藍色區(qū)域分別對應坐骨神經與頸迷走神經的曲率范圍；（g）3D打印水凝膠自卷曲過程的實驗與有限元模擬；（h）PBS中28天內水凝膠器件的力學與組成穩(wěn)定性；（i）基于體積生長理論的水凝膠-神經界面力學模型；（j）不同模量匹配系數（μo/μi）下電極-神經界面的徑向柯西應力分布

(2) 水凝膠生物電子學阻抗匹配

PEDOT:PSS導電聚合物形成納米級電雙層結構，具有高體積電容特性（圖3a）。經N-甲基丙烯酰甘氨酸改性后，水凝膠在PBS中浸泡28天仍保持6 S cm?1的導電率。電化學測試表明，1000次循環(huán)伏安掃描后電荷存儲容量變化小于5%（圖3b），10萬次雙相電荷注入后電壓脈沖電荷注入容量變化小于10%（圖3c）。在1kHz頻率下器件的電化學阻抗約為150Ω。通過刺激坐骨神經并記錄肌電信號發(fā)現，水凝膠電極組的肌電信號峰值隨刺激電壓（0.1-1V）從0.5mV增至8.5mV（圖3e），而金電極組僅從0mV增至3.5mV（圖3f,g）。水凝膠器件的閾值刺激電壓為10mV，比金電極（>100mV）低一個數量級（圖3f）。在誘發(fā)踝關節(jié)運動的實驗中，水凝膠器件的電壓閾值（100mV）顯著低于金電極（500mV）（圖3h）。作為記錄電極時，水凝膠器件采集的肌電信號信噪比為4.5，優(yōu)于金電極的1.7。與已報道的神經刺激電極相比，該水凝膠生物電子器件具有與神經組織匹配的楊氏模量（10-100kPa）和更低的刺激電壓閾值（100mV）（圖3i）。

圖3 水凝膠生物電子器件的阻抗匹配特性。（a）導電水凝膠電極與金屬電極分別通過電容性電荷注入與法拉第電荷注入的示意圖；（b）水凝膠電子器件與金電極在PBS緩沖液中經歷1000次充放電循環(huán)的代表性循環(huán)伏安曲線；（c）水凝膠生物電子器件與金電極在第1、1000及100000周期時的雙相輸入脈沖及相應電流密度-時間曲線；（d）錨定于坐骨神經進行電刺激的3D打印水凝膠生物電子器件示意圖及實物圖；（e-g）通過水凝膠生物電子器件與金電極在不同電壓下激發(fā)的肌電信號譜圖及肌電振幅隨刺激電壓變化曲線；（h）水凝膠生物電子器件與金電極在不同刺激電壓下觸發(fā)的踝關節(jié)運動角度；（i）多種電極的楊氏模量與觸發(fā)踝關節(jié)運動的電壓閾值對比圖

（3）迷走神經的體內電刺激

針對迷走神經設計的水凝膠生物電子器件通過參數優(yōu)化（h=50 μm，h1/h2=1:1，W0/L0=1/6）實現3.3 mm?1曲率，適配600 μm直徑的神經。在大鼠迷走神經植入實驗中，隨著刺激電壓從0.01V增至0.5V，水凝膠電極記錄的神經電信號振幅從0.6mV升至10mV后達到飽和，而金電極組僅從0.16mV增至4.7mV。通過心電圖監(jiān)測顯示，在0.25mA和0.5mA的安全刺激電流下未觀察到心律失常等副作用（圖4b,c）。對初級運動皮層局部場電位的記錄表明，迷走神經電刺激（0.5mA，30Hz）可迅速引發(fā)該區(qū)域神經活動響應（圖4d-e）。功率譜密度定量分析顯示，刺激后低頻振蕩及其他頻段的神經活動均顯著增強（圖4f-i），證實電刺激能有效調節(jié)運動皮層神經元活動。

圖4 水凝膠生物電子器件用于迷走神經刺激的生物安全性與效能。（a）大鼠模型迷走神經電干預植入示意圖；（b）不同刺激電流下記錄的典型心電圖信號及（c）刺激期間心率變化；（d）迷走神經刺激期間初級運動皮層局部場電位記錄示意圖；（e）刺激過程中的LFP信號及其時頻分析；（f-i）刺激前后運動皮層低頻振蕩、β波、γ波及全頻段功率譜密度分析

（4）肢體運動功能康復

在缺血性腦卒中大鼠模型中，通過激光散斑對比成像監(jiān)測顯示，迷走神經電刺激組在1-2周治療后腦血流量顯著恢復，而未刺激組無明顯變化（圖5b）。TTC染色顯示經2周刺激治療后梗死體積為9.0±2.2%，顯著小于未刺激組的20.0±2.8%（圖5c）。H&E染色表明刺激組梗死區(qū)神經元壞死和凋亡明顯減少（圖5d）。免疫熒光分析顯示，刺激組梗死區(qū)NeuN熒光強度（21.47±3.25）是未刺激組（7.55±3.17）的3倍，而缺氧誘導因子HIF-1α表達降低8.3倍（圖5f,h）。運動功能測試表明，經14天刺激治療后，刺激組前肢抓力恢復至卒中前水平的74.4±3.6%，顯著高于未刺激組的58.3±2.9%（圖5i）。轉棒實驗顯示刺激組在穿越時間、跌落速度等參數上均顯著改善（圖5i-k）。

圖5 基于水凝膠生物電子器件的腦卒中神經調控康復研究。（a）電神經調控腦卒中康復的實驗設計與時間線；（b）迷走神經刺激治療期間腦皮質血流的代表性激光散斑對比成像；（c）不同組別經2周康復治療后的梗死體積定量分析；（d-f）腦組織的H&E染色及NeuN、HIF-1α抗體免疫熒光成像；（g,h）不同組別NeuN與HIF-1α染色的平均熒光強度；（i-k）基于前肢抓握與旋轉橫梁測試的行為學評估，以及不同組別在2周康復期間的前肢抓力恢復程度、潛伏期與標準化跌落速度定量分析