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針對上述難題，北京基礎醫(yī)學研究所周瑾、王常勇團隊與山東大學劉宏教授合作，設計了一種自供能、可降解的“免疫壓電轉導器”（ACHP）。該器件通過聚多巴胺（PDA）涂層清除ROS并誘導小膠質細胞M2抗炎極化，重塑損傷區(qū)免疫微環(huán)境；同時利用各向異性納米纖維素壓電骨架在超聲激發(fā)下產生2–4 V無線局域電刺激，經PI3K-Akt通路精準促進NSC分化為功能性神經元并增強突觸形成。這種“免疫調控-電刺激-干細胞支持”三模態(tài)協(xié)同策略，在TBI大鼠模型中使損傷面積縮小超60%、學習記憶能力恢復超60%，為腦部創(chuàng)傷的微創(chuàng)高效治療提供了可臨床轉化的新范式。該研究于2025年10月以《Neuroimmune Microenvironment Reprogramming via Immuno‐piezoelectric Transducers for Synergistic Stem Cell Therapy in Traumatic Brain Injury》為題發(fā)表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202512810）。

圖1 用于神經分化和再生的免疫壓電換能器的示意圖。免疫壓電換能器由各向異性壓電納米纖維素、抗炎 PDA 涂層和 NSCs 組成，通過外部可編程超聲激活，產生無線電刺激信號，促進 NSCs 的分化和發(fā)育。其抗炎特性改善了受損的免疫微環(huán)境，提高了 NSCs 對 TBI 的治療效果

（1）免疫壓電換能器的構造和表征

圖2A流程所示，將濾紙溶于LiOH/尿素低溫體系得2 wt%纖維素溶液，按ECH/AGU摩爾比1.5交聯(lián)后預拉伸120%，再經1 wt% H?SO?定型，得到各向異性纖維素水凝膠ACH；隨后浸泡于2 mg mL^-1多巴胺-Tris（pH 8.8）2 h，原位聚合55 nm PDA層，得ACHP。SEM（圖2B、C）顯示ACH表面沿拉伸方向形成取向納米纖維；EDS元素分布（圖2D）證實C、O、N均勻共存。拉伸曲線（圖2E）記錄ACH斷裂應變49.6%、模量4.2 kPa，PDA修飾后斷裂應變回升至67%，100次10–20%循環(huán)后殘余強度>90%（圖2F）。FTIR（圖2G）3346、1147、1017 cm?1峰強度下降，XPS（圖2H–J）出現(xiàn)398.5、399.7、401.3 eV氮信號，證實PDA與纖維素形成C–N、氫鍵及π–π交聯(lián)。XRD（圖2K）20.6°峰增強，DSC（圖2L）熔融焓升至99.89 J g^-1，SAXS（圖2M）90°方位出現(xiàn)尖銳赤道條紋，表明預拉伸120%使纖維素(110)/(200)晶面取向度最高，后續(xù)實驗均固定該參數(shù)。

圖2 免疫壓電水凝膠表征：（a）各向異性凝膠制備示意圖；（b）CH多孔SEM圖；（c）ACH取向纖維SEM，箭頭示方向；（d）ACHP的C、O、N元素分布；（e）應力-應變曲線；（f）ACHP循環(huán)疲勞；（g）FTIR；（h）XPS全譜；（i-j）ACHP的C1s、N1s峰；（k）XRD；（l）DSC；（m）SAXS方位積分強度，內插2D圖顯示ACH赤道條紋各向異性

（2）PDA 增強 ACH 的壓電性能、穩(wěn)定性及其機理

在20 kHz、400 W超聲激發(fā)下，CH、ACH、ACHP輸出開路電壓分別為0.5 V、1 V、1.5 V（圖3A）。PFM相位-振幅圖像（圖3B）與±10 V蝴蝶曲線（圖3C）顯示ACHP滯后面積最大，局部壓電響應最高。XRD β相峰擬合表明ACH經120%拉伸后β相比例提高至CH的3倍，而PDA修飾未顯著改變晶相比例。紫外-可見漫反射測得ACHP帶隙由3.48 eV降至1.7 eV，VB-XPS給出其導帶?0.95 eV、價帶0.75 eV，均高于ACH（?2.22 eV/1.26 eV），促進超聲生載流子分離（圖3E、F）。CV曲線（圖3G）中ACHP出現(xiàn)兩對可逆氧化還原峰，積分面積顯著增大，表明PDA的醌-酚羥基提供電荷儲存與快速傳輸通道；7 d連續(xù)超聲后ACHP輸出電壓保持率>95%，而ACH降至60%（圖3H）。d33測試顯示ACH 3.7 pC N?1，ACHP進一步提高至4.8 pC N?1（圖3I）。水下超聲強度0–600 W線性調控ACHP輸出2–4 V無線脈沖，400 W時峰值約2.5 V（圖3J）；大鼠顱骨內植入后在2 W cm?2、1 MHz超聲下記錄到約0.4 V穩(wěn)定信號（圖3K）。

圖3 PDA提升ACH壓電性能與穩(wěn)定性：（a）超聲激發(fā)下CH、ACH、ACHP開路電壓依次約0.5、1、1.5 V；（b）PFM相位-振幅圖；（c）±10 V蝴蝶曲線示ACHP滯后最大；（d）PDA增強機制示意；（e）UV-Vis漫反射；（f）VB-XPS；（g）CV氧化還原峰；（h）7 d連續(xù)超聲后ACHP輸出保持>95%；（i）d33由3.7 pC N?1升至4.8 pC N?1；（j）超聲功率0–600 W線性調控輸出2–4 V，400 W時約2.5 V；（k）大鼠顱內植入2 W cm?2超聲實時輸出約0.4 V

（3）免疫壓電換能器的抗氧化和抗炎特性

DPPH與ABTS實驗（圖4A、B）顯示10 mg mL?1 ACHP自由基清除率約80%，顯著高于CH與ACH；超聲處理1 d與3 d后ACHP提取液ABTS清除能力持續(xù)上升，表明PDA組分為主要抗氧化來源（圖4C）。200 μM H?O?刺激神經元3 d后，DHE與DCFH-DA熒光（圖4D–F）在ACHP組分別下降約65%與60%，驗證體外ROS清除效果。qRT-PCR（圖4G、H）顯示LPS激活的BV2小膠質細胞經ACHP處理后IL-1β與IL-6 mRNA表達下調>50%。免疫熒光（圖4I；圖S15）定量表明ACHP表面CD16/32（M1）信號減弱，CD206（M2）信號增強，M2比例與單獨PDA涂層對照相當，證實PDA驅動小膠質細胞向抗炎表型極化。

圖4 雙模水凝膠體外抗氧化與抗炎：（a-b）DPPH/ABTS測ROS清除率，10 mg mL?1 ACHP達80%；（c）超聲1-3 d提取液ABTS活性持續(xù)；（d）H?O?氧化模型，ACHP使DHE、DCFH-DA熒光顯著降低，標尺50 μm；（e-f）定量ROS水平；（g-h）qRT-PCR示LPS刺激后IL-1β、IL-6 mRNA下調；（i）免疫熒光示CD206? M2極化增加、CD16/32? M1減少

（4）壓電換能器通過 PI3K-Akt 信號通路促進 NSCs 的分化和發(fā)育

圖5A所示，NSCs接種后第0天換分化培養(yǎng)基并施加400 W超聲（20 kHz，每日2次，7天）。免疫熒光顯示，第7天ACHP組MAP2陽性率顯著高于NSC與ACH組，第14天Neun陽性率繼續(xù)保持最高（圖5B）。亞型標記結果，第7天ACHP組VGAT（GABA能）與VGLUT1（谷氨酸能）熒光強度均顯著上升，第14天VGLUT1進一步升高而VGAT下降，提示向興奮性神經元傾斜（圖5C）。Tuj1重構與Sholl分析（圖5D-F）表明ACHP組軸突長度≈360 μm，最大分支數(shù)37，分別為ACH的3.6倍和2.5倍。F-actin/Phalloidin共染（圖5G-I）顯示ACHP組樹突棘密度2.43 ± 0.9/10 μm，雙倍于ACH組。RNA-seq K-means聚類（圖5J）與Venn圖（圖5K）顯示ACHP-vs-NSC差異基因25個，顯著富集“PI3K-Akt信號通路”、“神經活性配體-受體相互作用”等（圖5M）。上調基因包括TNC、CACNA1B、Gabbr2、CALB1（圖5L）。加入PI3K-Akt/mTOR雙抑制劑BEZ235后，Tuj1與MAP2表達顯著下降（圖5N），Akt抑制劑P529特異性降低MAP2，證實PI3K-Akt為電刺激促分化的必要通路。

圖5 NSC分化與機制：A) 實驗時程：-1 d接種，0 d換神經元培養(yǎng)基，超聲刺激至7 d，7/14 d取樣；B-C) 7/14 d免疫熒光：ACHP組Neun、MAP2、VGLUT1表達最高，VGAT降低，標尺50 μm；D-F) Neurolucida重建示ACHP神經元軸突長度≈360 μm、分支37，Sholl復雜度最高；G-I) 7 d Tuj1/Phalloidin顯示ACHP樹突棘密度2.43±0.9/10 μm，翻倍于對照，標尺5 μm；J-L) RNA-seq K-means聚類、Venn與差異基因熱圖顯示ACHP上調神經分化基因(TNC、CACNA1B等)；M) KEGG富集“PI3K-Akt”等通路；N) BEZ235抑制PI3K-Akt后Tuj1、MAP2表達下降

（5）免疫壓電換能器在體內抑制炎癥并促進 NSC 分化

圖6A時間線顯示，TBI建模24 h后于傷腔注入4×10? GFP-NSC，隨后貼附ACHP并連續(xù)7 d給予2 W cm?2、1 MHz超聲；3 d與28 d取材。Cy5.5標記證實PDA可在腦組織內擴散。3 d DHE染色顯示TBI、NSC、NACH組ROS熒光強度維持高位，NACHP組降至最低（圖6B）。JC-1/CD206雙標顯示NACHP組JC-1紅/綠聚集體比值升高，CD206? M2型小膠質細胞數(shù)量顯著增加（圖6C）。ELISA測得NACHP組IL-10、IL-4含量分別比NACH組提高1.8倍與2.1倍（圖6D、E）。Iba1/GFAP免疫熒光顯示NACHP組3 d時活化小膠質細胞與星形膠質細胞突起長度均顯著縮短。28 d MAP2/Neun染色顯示NACHP組GFP?/MAP2?與GFP?/Neun?細胞比例分別為NSC組的2.4倍與2.6倍（圖6G–I）。

圖6 免疫壓電轉導器改善TBI早期免疫微環(huán)境并促進外源NSC向神經元分化：（a）實驗時間線示意TBI建模、NSC移植、NACH/NACHP治療及行為學評估，Day1-7超聲刺激；（b）DHE染色顯示NACHP組ROS水平最低，標尺100 μm；（c）JC-1紅/綠比與CD206共標表明NACHP提高M2型小膠質細胞線粒體膜電位，標尺50 μm；（d-e）ELISA測腦組織IL-10、IL-4濃度，NACHP組顯著升高，n=6；（f）無線免疫調控壓電轉導器改善微環(huán)境示意；（g）28 d損傷周邊MAP2/Neun免疫熒光示NACHP新生神經元最多，標尺50/20 μm；（h-i）MAP2?/GFP+與Neun?/GFP?定量均顯示NACHP組較NSC、NACH顯著提高，n=6

（6）帶有 NSC 的免疫壓電換能器可改善 TBI 結構、功能和行為

術后28 d腦片H&E（圖7A）顯示NACHP組損傷空洞面積最小，依次為TBI＞NSC＞NACH＞NACHP≈Sham。SYN/PSD95免疫熒光（圖7B）定量表明NACHP組突觸前、后蛋白陽性率分別提高2.1倍與1.9倍。全細胞 patch-clamp（圖7C）記錄到NACHP組10個GFP+移植細胞中有3個可誘發(fā)電位、1個檢測到EPSC，其余組無反應。mNSS運動評分（圖7D）在14 d內NACHP組下降最快，28 d時接近Sham水平。開場實驗（圖7E、F）中心區(qū)域移動距離NACHP組于28 d恢復至Sham的92%，顯著高于TBI、NSC及NACH組。Morris水迷宮（圖7G-L）5 d訓練中NACHP組逃逸潛伏期縮短最顯著；第6天無平臺探測顯示其目標象限停留時間、穿越平臺次數(shù)及路徑效率均提高≥2倍，記憶功能恢復≥60%。主要臟器H&E未見異常，證實材料體內安全性。

圖7 NACHP促進TBI大鼠結構、功能與行為恢復：（a）H&E冠狀腦片示NACHP組空洞最小，標尺1000 μm；（b）28 d SYN/PSD95免疫熒光示NACHP突觸蛋白表達最高，標尺50/20 μm；（c）patch-clamp記錄移植細胞動作電位與EPSC；（d）14 d mNSS評分NACHP下降最快；（e-f）開場中心移動距離28 d恢復至Sham 92%；（g）水迷宮示意圖；（h）游泳軌跡顯示NACHP路徑最短；（i）5 d平臺潛伏期顯著縮短；（j-l）第6天探查測試潛伏期減半、穿越頻次與目標象限停留時間均增≥2倍，記憶恢復≥60%，n=6，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001