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研究背景：

針對上述問題，上海瑞金醫(yī)院潘萌團隊開發(fā)一種基于磷酸鎢鈣（PWC）納米線的角鯊烯油凝膠（Sql/PWC），用于保護和修復紫外線照射引起的皮膚光老化。角鯊烯（Sql）是一種具有類異戊二烯結構的天然脂質，存在于某些魚油（如鯊魚肝油）和各種植物（如橄欖、莧菜、米糠、棕櫚油）中，是人類皮膚表面多不飽和脂質的關鍵成分。角鯊烯對皮膚護理有顯著益處，包括潤膚、保濕和抗氧化特性。然而，作為一種不溶于水的油性液體，角鯊烯在附著于皮膚或與水凝膠敷料混合方面存在一些挑戰(zhàn)。而PWC納米線可以均勻地分散在各種油性有機溶劑（如十八碳烯、環(huán)己烷、油酸）中，形成穩(wěn)定的有機凝膠。這種油凝膠由與皮膚天然脂質緊密相似的油基結構組成，可以大大增強皮膚滲透性，并確?；钚猿煞衷谄つw內更好地保留。研究發(fā)現(xiàn)，將Sql/PWC油凝膠應用于UVB照射的皮膚上，成功地減少了表皮厚度，增加了真皮厚度，并促進了彈性蛋白、膠原蛋白和皮膚屏障標記物的表達。RNA測序（RNA-seq）分析表明，Sql/PWC油凝膠通過減輕ROS介導的氧化應激和炎癥，有效地治療了UVB誘導的皮膚光老化。與廣泛使用的水凝膠敷料不同，所設計的油凝膠與水凝膠相比表現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性，尤其是在UVB照射下。這項研究不僅會為皮膚光老化的治療帶來新的視角，還將促進油凝膠在化妝品行業(yè)的更廣泛應用。該文章于2025年2月25日以《Nanowire-based squalene oleogel repairs skin photoaging》為題發(fā)表于《Journal of Nanobiotechnology》（DOI：10.1186/s12951-025-03233-0）。

圖1. Sql/PWC油凝膠治療皮膚光老化示意圖

（1）SQL/PWC 油凝膠的表征

通過將角鯊烯與PWC納米線混合，獲得了Sql/PWC油凝膠。透射電子顯微鏡（TEM）成像（圖2A）揭示了PWC納米線的亞納米線性結構。X射線衍射（XRD）圖譜（圖2B）顯示，PWC納米線中的晶體結構較少，這與磷鎢酸鹽（PW）的圖譜形成對比。小角X射線衍射（圖2C）顯示，PWC納米線在2.41°、4.65°和7.33°處有三個峰，其比例近似為1:2:3。小角X射線衍射中的這三個峰表明PWC納米線呈有序排列，根據(jù)布拉格方程計算出兩根PWC納米線之間的距離為3.6nm，這與之前的研究結果一致。X射線光電子能譜（XPS）分析表明，PWC納米線包含P、W和Ca元素，而PW僅包含P和W元素（圖2D）。傅里葉變換紅外光譜（FTIR）（圖2E）證實了PWC納米線中存在C-H鍵，這歸因于油胺。最后，對Sql/PWC油凝膠的流變特性進行了評估（圖2F）。該油凝膠的儲能模量高于損耗模量，這表明該油凝膠的彈性比粘性更顯著，這可能是由于PWC納米線的纏結，這與先前的發(fā)現(xiàn)一致。

圖2. Sql/PWC油凝膠的表征。（A）PWC納米線的透射電鏡圖像。（B）PWC納米線和PW的X射線衍射圖譜。（C）PWC納米線的小角X射線衍射圖譜。（D）PW和PWC納米線的X射線光電子能譜，（E）傅里葉變換紅外光譜。（F）在1%應變下頻率掃描模式下Sql/PWC油凝膠的儲能模量和損耗模量

（2）角鯊烯在人成纖維細胞中展現(xiàn)出抗光老化的治療潛力

為檢測角鯊烯潛在細胞毒性，用不同濃度角鯊烯處理人成纖維細胞（HFb）。圖3A顯示，與對照組相比，100 μM角鯊烯可促進HFb細胞增殖。建立UVB損傷模型評估角鯊烯對細胞增殖影響，圖3B顯示UVB照射顯著抑制細胞增殖，而100 μM角鯊烯處理能顯著挽救細胞增殖，50 μM時增殖率與UVB組相似，1000 μM時增殖率顯著低于UVB組。由于ROS過量產(chǎn)生在皮膚光老化中起關鍵作用，進一步評估其水平確認細胞增殖情況，圖3C和圖3E顯示，與對照組相比，UVB照射顯著增強細胞內ROS生成，角鯊烯處理則明顯降低ROS表達水平。進行SA-β-Gal染色確定角鯊烯對UVB誘導細胞光老化影響，圖3D顯示UVB照射組陽性細胞比例顯著增加，角鯊烯處理組則明顯降低。圖3F統(tǒng)計分析表明，UVB組陽性細胞百分比（45.68±2.23%）顯著高于對照組（13.78±4.99%），角鯊烯處理組（17.99±3.46%）與對照組接近。細胞遷移能力是評估光損傷治療效果的指標，圖3G-3H顯示UVB照射處理的HFb細胞愈合率（22.02±1.81%）顯著低于對照組（59.72±5.44%），經(jīng)角鯊烯處理的細胞遷移率可達50.89±10.04%，表明角鯊烯能恢復UVB照射后細胞的遷移能力。在皮膚衰老過程中，膠原蛋白生成減少。圖3I-3J顯示UVB照射后Col 1A1基因表達和蛋白水平均顯著下降，而角鯊烯處理能上調其基因表達，使蛋白水平從UVB組的380.64±120.05 pg/mL升至1490±155.4 pg/mL，接近對照組的1729±105.5 pg/mL，表明角鯊烯能恢復膠原蛋白生成。UVB照射會引發(fā)炎癥反應和MMPs表達，加速皮膚光老化。研究發(fā)現(xiàn)UVB照射促進炎癥相關基因表達，如IL-6基因在UVB組中上調，而角鯊烯處理能抑制其表達，使IL-6表達恢復至正常水平。同時，UVB照射使MMP-1基因表達增加，角鯊烯處理顯著抑制其表達，使MMP-1蛋白含量從UVB組的889.6±96.57 pg/mL降至221.3±30.61 pg/mL，接近對照組的80.35±16.45 pg/mL，表明角鯊烯能抑制UVB誘導的基質降解。

圖3. 角鯊烯挽救UVB誘導的光老化。（A）處理48小時后，不同濃度角鯊烯對細胞增殖的影響。（B）不同濃度角鯊烯在第1、3、5和7天對細胞增殖的影響。（C）100 μM角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細胞內ROS的產(chǎn)生情況。（D）100 μM 角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細胞中衰老相關SA-β-Gal陽性細胞的顯微照片。（E）ROS陽性細胞的定量分析。（F）SA-β-Gal陽性HFb細胞（衰老細胞）的定量分析。（G）劃痕實驗檢測細胞遷移能力的定量分析。（H）100 μM角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細胞的劃痕實驗。（I）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測角鯊烯逆轉UVB改變的Col 1A1、IL-6和MMP-1的表達。（J）角鯊烯逆轉UVB改變的Col 1A1、IL-6和MMP-1的基因表達

（3）Sql/PWC 油凝膠減輕了體內小鼠模型中 UVB 誘導的皮膚光老化

為了評估Sql/PWC油凝膠對UVB誘導的皮膚光老化的療效，建立了一個為期8周的UVB照射小鼠模型，對UVB對小鼠背部皮膚的影響進行了評估（圖4A）。皮膚屏障功能對于維持皮膚的結構和功能完整性至關重要，UVB照射會破壞表皮結構，增加經(jīng)表皮水分流失（TEWL），導致皮膚屏障功能障礙。如圖4B所示，皮膚分析顯示，UVB照射后，皮膚彈性、皮脂含量和角質層（SC）水合作用顯著下降，同時黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)和TEWL逐漸增加，證實了UVB照射小鼠模型構建成功。在9天的治療期內評估了Sql/PWC油凝膠的治療效果。如圖4C所示，對照組小鼠皮膚光滑，而UVB照射組皮膚表面干燥、變硬，有紅斑、皺紋和黑色素沉著。相比之下，UVB+Sql/PWC組的皮膚質地和濕度有明顯改善，表明Sql/PWC油凝膠對皮膚外觀有有益影響。圖4D中的進一步皮膚分析顯示，UVB照射顯著降低了小鼠的皮膚彈性、皮脂含量和角質層水合作用，同時增加了黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)和TEWL。Sql/PWC油凝膠治療顯著將這些參數(shù)恢復到接近對照組的水平，表明其在減輕UVB誘導的皮膚損傷方面的潛力。

圖4. Sql/PWC油凝膠抗光老化的體內驗證。（A）小鼠在照射過程中的照片。（B）使用MPA580和CK探測器等皮膚檢測儀對不同組小鼠的皮膚參數(shù)進行分析評估，參數(shù)包括黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)、皮脂、經(jīng)表皮水分流失（TEWL）、皮膚彈性和角質層水合度。（C）不同組裸鼠在第1、3、6和9天的照片，包括對照組（未處理）、UVB照射組（UVB）和經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理9天的UVB照射組（UVB+Sql/PWC）。（D）不同組小鼠的黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)、皮脂、TEWL、皮膚彈性和角質層水合度

H&E染色結果（圖5A-B）表明，UVB導致組織結構紊亂、炎癥細胞浸潤和表皮增厚，而Sql/PWC油凝膠可顯著減輕這些影響。Masson染色顯示，與未照射的小鼠（52.29±5.32%）相比，UVB照射小鼠的真皮膠原蛋白百分比顯著降低（24.05±3.03%）（圖5B）。UVB+Sql/PWC組的皮膚樣本含有膠原蛋白纖維（43.59±3.44%），其水平與正常對照小鼠相近。UVB+Sql/PWC組的真皮厚度為477.1±11.06 μm，與UVB組的406.5±16.86 μm有顯著差異，但與對照組的502.4±20.36 μm無顯著差異。天狼星紅染色顯示，UVB組的I型膠原稀疏雜亂，含量明顯減少，而UVB+Sql/PWC組的I型/III型膠原比例與對照組相似，表明Sql/PWC油凝膠可以減少UVB照射造成的結構損傷，并維持膠原纖維含量。這些結果表明Sql/PWC油凝膠有效地抑制了表皮增生、膠原降解和皮膚光老化。在活表皮中，水通道蛋白3（AQP3）參與了多種角質形成細胞功能的機制，包括增殖、水合、保水和屏障功能。AQP3基因敲除的小鼠表現(xiàn)出皮膚干燥、皮膚彈性降低和屏障功能恢復延遲。AQP3主要位于表皮基底層和成纖維細胞中，在衰老組織中通常會減少。絲聚蛋白（Flg）主要在表皮顆粒層細胞中表達，表明表皮的屏障功能，F(xiàn)lg缺乏會破壞皮膚屏障功能，并使皮膚對UVB誘導的細胞凋亡敏感。圖5C和D中的免疫熒光檢測結果顯示，與對照組相比，UVB組小鼠皮膚中的AQP3和Flg水平顯著降低。相比之下，UVB+Sql/PWC組的AQP3和Flg水平顯著增加至正常水平。通過二氫乙啶（DHE）染色發(fā)現(xiàn)，Sql/PWC油凝膠還能降低細胞內ROS水平。此外，免疫組織化學染色（圖5C和D）顯示，UVB組中Col 1A1和彈性蛋白的表達降低，而在UVB+Sql/PWC組中顯著增加。上述結果表明，Sql/PWC油凝膠可以抵抗UVB誘導的衰老現(xiàn)象。

圖5. Sql/PWC油凝膠抗光老化的組織學證據(jù)。（A）對不同組的皮膚樣本進行H&E染色、Masson三色染色、天狼星紅染色以及彈性蛋白和Col 1A1的免疫組織化學染色。（B-F）對9天Sql/PWC油凝膠處理后的裸鼠皮膚進行定量分析，評估不同組的表皮厚度、真皮厚度、真皮膠原蛋白百分比、彈性蛋白含量以及Col 1A1含量。（G）利用免疫熒光染色評估不同組中AQP3、Flg和DHE的表達水平。（H-J）對AQP3、Flg和DHE的熒光強度進行定量分析

（4）經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理的光老化小鼠的RNA測序分析

進行RNA測序（RNA-seq）以揭示Sql/PWC油凝膠的治療機制。如圖6A所示，與對照組相比，UVB+Sql/PWC組誘導了1655個基因上調和2141個基因下調。與對照組相比，UVB誘導了2155個基因上調，而與UVB組相比，Sql/PWC油凝膠下調了187個基因（圖6B和C）。UVB主要上調了炎癥相關通路（圖6D）。如圖6E和F所示，UVB+Sql/PWC組促進了表皮細胞分化和角質形成細胞分化，這表明UVB+Sql/PWC組中細胞增殖活躍，有利于皮膚光老化區(qū)域的修復。對UVB+Sql/PWC組和UVB組之間的“急性炎癥反應”通路進行基因集富集分析，如圖6G所示，與UVB組相比，UVB+Sql/PWC組的急性炎癥反應通路下調，這表明與UVB相比，Sql/PWC油凝膠在炎癥相關通路上誘導的基因變化較少。

圖6. 經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理的光老化小鼠的RNA測序結果。（A）UVB+Sql/PWC組與對照組對比的火山圖，（B）UVB組與對照組對比的火山圖，（C）UVB+Sql/PWC組與UVB組對比的火山圖。（D）UVB組與對照組對比的山脊圖，（E）UVB+Sql/PWC組與UVB組對比的山脊圖，（F）UVB+Sql/PWC組與對照組對比的山脊圖。（G）Sql/PWC組與UVB組“急性炎癥反應”通路的基因集富集分析

免疫熒光檢測顯示，UVB照射后炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）上調，而Sql/PWC油凝膠使其下調。與對照組相比，UVB組中MMP-1的表達顯著升高，導致膠原蛋白水平下降（圖7）。Sql/PWC油凝膠處理導致MMP-1的表達顯著下降，最終提高了膠原蛋白水平。這些結果證明，Sql/PWC油凝膠通過減少炎癥、促進皮膚發(fā)育和增加膠原蛋白水平來修復UVB誘導的皮膚光老化。

圖7. IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-1的免疫熒光圖像（A）以及這些炎癥指標的統(tǒng)計分析（B、C、D、E）