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壓瘡 (PU) 是一個重大的全球健康問題，每年影響約300萬人。它們是由于皮膚和皮下組織長時間受到壓力或摩擦，導(dǎo)致局部缺血、缺氧和營養(yǎng)供應(yīng)不足，最終導(dǎo)致組織損傷和壞死。PU最常見于脂肪組織保護減弱的區(qū)域，例如老年人、營養(yǎng)不良、癱瘓或臥床不起的個體。除了引起不適和疼痛之外，壓瘡還會增加感染、并發(fā)癥和潛在危及生命的風(fēng)險。因此，壓瘡的治療至關(guān)重要。壓瘡部位持續(xù)性感染會導(dǎo)致抗炎因子過度分泌以清除感染病原體?？寡滓蜃拥睦鄯e引起局部炎癥微環(huán)境失調(diào)，巨噬細胞向M1型極化，產(chǎn)生大量基質(zhì)金屬蛋白酶，降解已經(jīng)產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)，并且破壞血管再生，從而導(dǎo)致壓瘡遷延不愈。

針對上述問題，我們團隊聯(lián)合廣東省中醫(yī)院鄧麗麗、劉旭生團隊開發(fā)了一種新型水凝膠敷料。該水凝膠敷料以明膠和聚賴氨酸為基材，分別接枝苯硼酸（Gel-PBA）和鄰苯二酚（ε-pL-Cat）進行化學(xué)改性，通過硼酸酯鍵的交聯(lián)，形成自愈合動態(tài)水凝膠。此外，該水凝膠還具備抗菌、抗氧化等多種特性。團隊針對專利產(chǎn)品：川紅通絡(luò)貼，挖掘其中的功效組分——紅花多糖，將紅花多糖制備成水凝膠微球（CTLP-MPs），負載在上述自愈合水凝膠中，通過響應(yīng)感染創(chuàng)面低pH值釋放紅花多糖，促進血管化，協(xié)同水凝膠實現(xiàn)強抗菌和免疫調(diào)節(jié)作用。該工作以“Antibacterial, ROS scavenging and angiogenesis promoting epsilon-Polylysine/gelatin based hydrogel containing CTLP to regulate macrophages for pressure ulcer healing”為題發(fā)表在生物制造領(lǐng)域權(quán)威期刊《Biofabrication》（DOI：10.1088/1758-5090/ad2d2e）上。鄧麗麗主任、劉旭生主任和郭瑞研究員為該文的通訊作者。

圖1 研究示意圖

1）GPL水凝膠具有自愈合性和粘性

Gel-PBA和ε-pL-Cat制備的GPL水凝膠具有良好的自愈合性，切斷的水凝膠接觸后可立即恢復(fù)成整體。GPL水凝膠性質(zhì)柔軟，對塑料和組織器官（心、肝、脾、肺、腎）具有良好的粘性。通過微流控法制備的紅花多糖微球尺寸均勻，帶有紅花的淡黃色。

圖2 水凝膠的理化性質(zhì)評價

2）GPL水凝膠有顯著抗菌作用，并且紅花多糖會協(xié)同加強抗菌效果

水凝膠對大腸桿菌（E. coli）和金黃色葡萄球菌（S. aureus）均表現(xiàn)出良好的抗菌性，與多西環(huán)素的抗菌效率相當，還能抑制生物膜形成（圖3A-E）。聚賴氨酸表現(xiàn)出強大的抗菌性，并且紅花多糖也具備一定的抗菌作用，加入紅花多糖微球后，在瓊脂平板上幾乎觀察不到菌落生長。經(jīng)過水凝膠處理后，觀察到大量紅色熒光標記的死細菌，展現(xiàn)了GPL和GPL/CTLP-MPs水凝膠強大的抗菌作用（圖3C）。

圖3 水凝膠的體外抗菌作用評價

3）GPL水凝膠生物相容性良好，紅花多糖能夠提高VEGF的表達以增強血管形成

聚賴氨酸除了具備廣譜抗菌性，還具有促進細胞粘附的作用，常用作細胞爬片或孔板的包被材料。GPL和GPL/CTLP-MPs水凝膠與細胞培養(yǎng)的活死熒光染色和細胞骨架染色結(jié)果顯示，水凝膠無細胞毒性，細胞生長狀態(tài)良好（圖4A-C）。并且有魚聚賴氨酸的加入，具備一定的促進細胞遷移的作用（圖4D-E）。為了評估紅花多糖的血管化作用，研究人員通過體外成管實驗評估了水凝膠對HUVEC細胞的作用。紅花多糖的加入能夠促進血管網(wǎng)絡(luò)形成，并且增加了血管化相關(guān)蛋白VEGF的表達（圖4F-G）。

圖4 水凝膠的體外相容性、劃痕實驗和血管化評價

4）GPL水凝膠具有優(yōu)異的ROS清除和巨噬細胞調(diào)控作用

鄰苯二酚具有優(yōu)異的ROS清除作用，DCFH-DA探針觀察到GPL和GPL/CTLP-MPs水凝膠處理后的細胞，幾乎觀察不到ROS熒光，表現(xiàn)出明顯的ROS清除作用（圖5A-B）。同時對LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細胞具有顯著的極化調(diào)節(jié)作用，明顯促進M2巨噬細胞群增加（圖5C-E）。

圖5 水凝膠清除細胞ROS、促進巨噬細胞向M2表型極化

5）紅花多糖能夠促進壓瘡血管化作用，提高愈合質(zhì)量

C57BL/6小鼠通過強力銣磁鐵的壓力，進行4個缺血再灌注循環(huán)后形成壓瘡。經(jīng)過水凝膠治療后，創(chuàng)面愈合質(zhì)量得到了良好的提升。使用GPL/CTLP-MPs水凝膠治療的組在治療10天后幾乎完全愈合，而其他三組仍然有結(jié)痂。治療14天后，所有組均實現(xiàn)傷口完全愈合（圖6A）。對壓瘡組織進行VEGF免疫組織化學(xué)染色，治療3天后，GPL/CTLP-MPs水凝膠組的VEGF表達較對照組升高，7天后仍維持較高水平，14天后表現(xiàn)出顯著增加，表明紅花多糖具有促進血管生成的能力（圖6C）。

圖6 對壓瘡小鼠的治療效果評價

本研究證明了基于明膠和聚賴氨酸改性的GPL水凝膠在抗菌和免疫調(diào)節(jié)中的有效性，同時發(fā)現(xiàn)紅花多糖具有協(xié)同抗菌和增強血管化的作用，極大地提高了壓瘡愈合的質(zhì)量，為紅花用于壓瘡修復(fù)提供了工作基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1758-5090/ad2d2e/meta